Clinical Research and Development of Deuremidevir Hydrobromide Tablets for the Treatment of COVID-19

Abstract: PROGRESS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES 2023, 47 (7): 489-493 489 新型冠状病毒感染治疗药物 氢溴酸氘瑞米德韦片的临床研发实践 马娟 *，潘娅丽 ** （上海君实生物医药科技股份有限公司，上海 200126） [ 摘要 ] 氢溴酸氘瑞米德韦以核苷三磷酸活性形式作用于新型冠状病毒的 RNA 依赖性 RNA 聚合酶（RdRp），通过结合 RdRp 催化亚 基活性中心阻断病毒 RNA 复制，从而发挥抗病毒作用。2023 年 1 月 28 日，经国家药品监督管理局应急审评审批，氢溴酸氘瑞米德韦 片附条件获批上市，用于治疗轻中度新型冠状病毒感染的成年患者。介绍了氢溴酸氘瑞米德韦片的临床研发实践，旨在为突发公共卫生 事件急需药物的研发提供思路与参考。 [ 关键词 ] 新型冠状病毒感染；RNA 依赖性 RNA 聚合酶；氢溴酸氘瑞米德韦；临床试验 [ 中图分类号 ] R978.7 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] 1001-5094（2023）07-0489-05 DOI: 10.20053/j.issn1001-5094.2023.07.003 Clinical Research and Development of Deuremidevir Hydrobromide Tablets for the Treatment of COVID-19 MA Juan, PAN Yali ( Shanghai Junshi Biosciences Co., Ltd., Shanghai 200126, China ) [Abstract] Deuremidevir hydrobromide acts on the RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) of SARS-CoV-2 in the active form of nucleoside triphosphate and blocks viral RNA replication by binding to the active center of the RdRp catalytic subunit, thus playing an antiviral role. On January 28, 2023, after the emergency review and approval of the National Medical Products Administration (NMPA), the deuremidevir hydrobromide tablets were conditionally approved for the market, for the treatment of mild to moderate COVID-19 in adult patients. This article introduces the clinical research and development practice of deuremidevir hydrobromide tablets, aiming to provide ideas and reference for the research and development of urgently needed drugs in public health emergencies. [Key words] COVID-19; RNA-dependent RNA polymerase; deuremidevir hydrobromide; clinical trial 新型冠状病毒（SARS-CoV-2，以下简称新冠病 是病毒快速复制的核心蛋白，针对 RdRp 的抗病毒药 毒）感染（COVID-19）是一种由新冠病毒感染宿主 物是当前主流研发方向之一 [2]。本文介绍了 RdRp 抑 引起的疾病，世界卫生组织（WHO）于 2020 年 3 制剂氢溴酸氘瑞米德韦片（商品名：民得维 ®；代号： 月 11 日宣布其全球大流行。截至 2023 年 6 月 21 日， VV116 或 JT001）的临床研发实践，旨在为突发公共 全球共计报告超过 7.6 亿例 COVID-19 确诊病例， 卫生事件急需药物的研发提供思路与参考。 死亡人数超过 694 万。新冠病毒属冠状病毒大家族， 是一种单链正股 RNA（+ssRNA）病毒，具有单个 [1] 线性 RNA 片段 。RNA 依赖性 RNA 聚合酶（RdRp） 1 氢溴酸氘瑞米德韦片特点 氢溴酸氘瑞米德韦片是由上海君实生物医药 接受日期：2023-04-24 * 通信作者：马娟，医学总监，从事非肿瘤领域医学研究和药 科技股份有限公司（以下简称君实生物）研发的一 物临床研发工作； 式 116-N1，116-N1 进一步在细胞内形成具有抗病 Tel：021-61058800；E-mail：juan_ma@junshipharma.com ** 通信作者：潘娅丽，临床项目总监，从事新药临床试验Ⅰ 种核苷异丁酸酯前药，进入体内后被代谢为核苷形 毒活性的 核 苷 三 磷 酸 活 性 形 式（116-NTP）， 其 期到Ⅳ期全流程临床运营及项目管理工作； 通过抑制新冠病毒 RdRp 发挥抗病毒作用。如图 Tel：021-61058800-1188；E-mail：yali_pan@junshipharma.com 1 所示，氢溴酸氘瑞米德韦可靶向新冠病毒 RdRp 2023 年 7 月 第 47 卷 第7期 Prog Pharm Sci   Jul. 2023 Vol. 47 No. 7 490 马娟，等：新型冠状病毒感染治疗药物氢溴酸氘瑞米德韦片的临床研发实践 高度保守的活性中心，在病毒复制和转录的环节 发挥作用。 图 1 氢溴酸氘瑞米德韦的作用机制 Figure 1 Action mechanism of deuremidevir hydrobromide 新冠病毒 RdRp 的活性中心高度保守，因此以 [3] （Paxlovid）。病毒学指标方面，氢溴酸氘瑞米德韦 RdRp 为靶点的药物有较高的耐药屏障 。氢溴酸氘 片组新冠病毒的载量、Ct 值较基线的变化均优于安 瑞米德韦及其核苷结构 116-N1 在 Vero E6 细胞中， 慰剂组，至首次病毒转阴时间、转阴比例、Ct 值较 对新冠病毒原始病毒株及贝塔、德尔塔、奥密克戎 基线变化与 Paxlovid 相当。整体不良事件及不良反 变异株均有抗病毒活性。体外研究结果表明，氢溴 应发生率与安慰剂组相当，整体不良事件发生率低 酸氘瑞米德韦与经 CYP450 酶代谢的药物发生相互 于 Paxlovid。 作用的可能性较低。在人肝微粒体中进行的体外研 究 表 明，116-N1 对 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、 2 临床研发历程 CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4/5 基本无抑 2023 年 1 月 28 日， 经 国 家 药 品 监 督 管 理 局 制作用。在人原代肝细胞中进行的体外研究表明， （NMPA）应急审评审批，氢溴酸氘瑞米德韦片附 116-N1 对 CYP1A2、CYP2B6 和 CYP3A4 无诱导作用。 条件获批上市，距离 2021 年 11 月 2 日获得 NMPA 用于评价氢溴酸氘瑞米德韦遗传毒性的 Ames 试验、 药物临床试验批件不到 15 个月。本项目的快速推进 中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验及大鼠骨髓微核试 得益于氢溴酸氘瑞米德韦片良好的临床有效性和安 验的结果均为阴性。 全性；此外，及时优化和调整临床试验方案、充分 关于氢溴酸氘瑞米德韦片的一项已完成的Ⅲ期 临床试验（JT001-010）数据 [4] 及另一项已完成的Ⅲ 整合研究团队，也发挥了重要的推动作用。 氢溴酸氘瑞米德韦片在我国已完成的临床试验 期临床试验（JT001-015）期中分析数据显示，氢溴 详见表 1。 酸氘瑞米德韦片（每 12 h 给药 1 次，连续 5 d，第 1 2.1 三项Ⅰ期临床试验 d 每次 0.6 g，第 2—5 d..