XIANNUOXIN®: China’s First Anti-SARS-CoV-2 Drug Targeting 3C-like Protease

Abstract: 484 PROGRESS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES 2023, 47(7): 484-488 先诺欣 ®——国产首款靶向 3C 样 蛋白酶的抗新冠病毒创新药 陆磊 #，吴琪 #，王峰 * （先声药业神经与肿瘤药物研发全国重点实验室，江苏 南京 210042） [ 摘要 ] 新型冠状病毒流行是近 3 年来全球范围传播速度最快、感染范围最广、防控难度最大的突发公共卫生事件。国产首款靶向 3C 样蛋白酶的抗新冠病毒创新药先诺欣 ®（先诺特韦片 / 利托那韦片组合包装）的获批上市，为我国新型冠状病毒感染的治疗提供了新的 用药选择。简介先诺欣 ® 的研发与新药申请历程及相关经验，旨在为突发公共卫生事件急需药物的研发及注册提供参考。 [ 关键词 ] 新型冠状病毒；3C 样蛋白酶；先诺欣 ®；先诺特韦；利托那韦 [ 中图分类号 ] R978.7 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] 1001-5094（2023）07-0484-05 DOI: 10.20053/j.issn1001-5094.2023.07.002 XIANNUOXIN : China’s First Anti-SARS-CoV-2 ® Drug Targeting 3C-like Protease LU Lei, WU Qi, WANG Feng ( State Key Laboratory of Neurology and Oncology Drug Development, Simcere Pharmaceutical Group, Nanjing 210042, China ) [Abstract] The SARS-CoV-2 pandemic is a global public health emergency with the fastest spread, most widespread infection and most challenging prevention and control in the past three years. The approval of the first homegrown innovative anti-SARS-CoV-2 drug XIANNUOXIN® [simnotrelvir tablets/ritonavir tablets (co-packaged)] targeting 3C-like protease has provided a new choice for the treatment of COVID-19 in China. This article introduces the process and relevant experience of the development and New Drug Application (NDA) of XIANNUOXIN®, aiming to provide a reference for the development and registration of urgently needed drugs in public health emergencies. [Key words] SARS-CoV-2; 3C-like protease; XIANNUOXIN®; simnotrelvir; ritonavir 新型冠状病毒（SARS-CoV-2，以下简称新冠 病毒）流行是近 3 年来全球范围传播速度最快、感 染范围最广、防控难度最大的突发公共卫生事件。 物的研发及注册提供参考。 1 先诺欣 ® 简介 WHO 官网数据显示，截至 2023 年 6 月 21 日，全 2023 年 1 月 29 日， 国 家 药 品 监 督 管 理 局 球确诊新冠患者已超过 7.6 亿，超过 694 万人因感 （NMPA）官网发布公告，抗新冠病毒口服创新药 染新冠病毒而死亡。近期，在国内监管机构、科研 先诺欣 ® 获得附条件批准在国内上市，用于治疗轻 单位及工业界的共同努力下，多款针对新冠病毒感 中度 COVID-19 的成年患者。先诺欣 ® 上市后，成 染（COVID-19）的治疗药物陆续获得批准上市，本 为我国自主研发、具备自主知识产权的首款以 3C 文介绍了抗新冠病毒口服治疗药物先诺欣 （先诺 样蛋白酶（3C-like protease，3CLpro）为靶点的抗新 特韦片 / 利托那韦片组合包装）研发与注册上市的 冠病毒口服创新药。当前全国疫情防控平稳进入“乙 历程及相关经验，旨在为突发公共卫生事件急需药 类乙管”常态化防控阶段，但病毒仍在变异。先诺 ® 接受日期：2023-04-10 * 通信作者：王峰，博士； 研究方向：药品监管科学研究； Tel：025-85566666-8516；E-mail：feng.wang@cn.simcere.com # 贡献等同 Prog Pharm Sci   Jul. 2023 Vol. 47 No. 7 欣 ® 获批上市，为我国 COVID-19 治疗提供了一个 新的用药选择。 早在疫情初期，中国科学院上海药物研究所 （以下简称上海药物所）第一时间成立了抗疫攻关 团队，联合中国科学院武汉病毒研究所（以下简称 2023 年 7 月 第 47 卷 第7期 陆磊，等：先诺欣 ®——国产首款靶向 3C 样蛋白酶的抗新冠病毒创新药 485 武汉病毒所）开展抗新冠病毒药物的早期候选分子 控的工艺操作流程，并确定了关键工艺参数和中间 研发工作。上海药物所沈敬山/许叶春/蒋华良团队 体质量标准；已完成毒理批次、放大批次和工艺验 和武汉病毒所肖庚富团队合作，迅速发现并确定靶 证批次的生产，各项指标均符合标准。 3CL [1] 的候选化合物 VV934（即先诺特韦） 。 在制剂研究方面，研究团队完成了先诺特韦片 是重要的抗冠状病毒潜在靶标，具有高度保 处方和工艺开发，以及放大批次、临床批次和工艺 向 3CL pro pro [2] 守性 ，针对该靶点的药物其体外抗病毒有效性受新 [3] 验证批次的研究，原辅包来源质量可控，与原料药 变异株影响小，且与任何已知的人类蛋白酶无关 ， 相容性良好。先诺特韦片的制剂工艺稳定，质量可 具有较高的选择性和体内安全性。 控。研究团队还对本品进行了全面的质量研究，参 立项研发初期，尚无具有明确抗病毒活性的口 照 ICH 指导原则和《中华人民共和国药典》制定了 服药物在国内获批，有效的治疗手段非常有限，直 包括有关物质、溶出度、含量等关键指标的质量标准。 至 2022 年 2 月，NMPA 附条件批准了辉瑞公司的 稳定性研究结果显示，各项指标均无明显变化。 ® Paxlovid （奈玛特韦片/利托那韦片组合包装），用 为了更好地发挥先诺特韦的抗病毒作用，需要 于治疗伴有进展为重症的高风险因素（如高龄、慢 联合服用利托那韦片（可提高先诺特韦血药浓度， 性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等） 降低代谢速度，让药效持久发挥）进行治疗。基于 ® 药物可及性、患者依从性、上市后药物监管以及新 抑制剂类小分子 冠药物供应保障等诸多因素进行考虑，并经过慎重 抗病毒药物，临床证据支持该药用于伴有高风险因 评估，先声药业认为整体风险可控，并及时与监管 素且疫苗保护效果较差的人群。但由于药物的可及 机构沟通确认了产品组合包装的申报路径。 的轻至中度 COVID-19 成人患者。Paxlovid 当时是 国内也是全球唯一被批准的 3CL pro 性和价格（在当时近 3 000 元每盒），国内仅少数 COVID-19 患者可接受到 Paxlovid® 的治疗。 3 临床前研究 与德尔塔变异株相比，奥密克戎变异株感染 在临床前研究阶段，先声药业研究团队完成了 后临床严重程度降低，但其极强的传播力和免疫逃 一系列体内外药效研究。在非洲绿猴肾细胞（Vero 逸能力使得既往感染和疫苗接种对于重复感染的预 E6 细胞）中，先诺特韦对 SARS-CoV-2..